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Manual Clínico › Genética, probabilidades y consejería

Genética, Probabilidades de Herencia y Consejería Reproductiva (PGT-M)

Probabilidades exactas de transmisión autosómica dominante, por qué la mitad de los diagnósticos son variantes espontáneas de novo, correlaciones genotipo-fenotipo y opciones reproductivas.

Continuidad Histórica (/genetica.html, /probabilidades.html, /consejeria.html)
Asesora genética trazando un árbol genealógico autosómico dominante junto a una pareja en consulta

1. Probabilidades de herencia: familiar, de novo y en mosaico

Probabilidad reproductiva: Cada embarazo de un adulto con NF1 o NF2-SWN constitucional presenta un 50% de probabilidad independiente de heredar la variante y un 50% de heredar la copia génica normal. Cuando un niño presenta una variante de novo confirmada y ambos padres tienen examen clínico y genético negativos, el riesgo de recurrencia en futuros hermanos desciende al 1%–2%.
Progenitor con NF1 (N/v) Progenitor no afectado (N/N) 50% hereda variante (N/v) Penetrancia ~100% en NF1 50% sin variante (N/N) Sin riesgo de transmitir NF Nota: ~50% de casos son variantes de novo (padres sin mutación constitucional; evaluar mosaicismo).
Figura 1. Transmisión autosómica dominante en NF1 y NF2-SWN constitucional. El hijo que hereda el cromosoma sin la variante queda libre de la condición y no puede transmitirla a sus propios hijos.

Mosaicismo segmentario o gonadal: Cuando la mutación ocurre durante el desarrollo embrionario poscigótico, las manifestaciones pueden limitarse a un segmento corporal y el análisis habitual en sangre puede resultar negativo si no se estudia tejido afectado con secuenciación profunda. Si un progenitor con NF en mosaico llega a transmitir la variante a un hijo, este la portará de forma constitucional (en todas sus células).

2. Correlaciones genotipo-fenotipo con impacto clínico en NF1

Variante específica en NF1 Fenotipo clínico asociado Implicación en el seguimiento
Microdeleción completa de 1,4 Mb (~5% de NF1) Carga plexiforme temprana, talla alta, cardiopatía congénita ocasional y riesgo de MPNST del 16%–26% (codeleción de SUZ12) Vigilancia estrecha de sarcomas, RM corporal basal, ecocardiograma y apoyo temprano del neurodesarrollo.
p.Met992del y variantes en p.Arg1809 Manchas café con leche y pecas axilares, pero ausencia práctica de neurofibromas cutáneos o plexiformes Alivio pronóstico notable para la familia; se mantiene control oftalmológico infantil habitual.
Codones 844–848 Mayor frecuencia de neurofibromas espinales/plexiformes sintomáticos y displasia ósea Seguimiento clínico y radiológico espinal más cercano.

3. Consejería genética preconcepcional, PGT-M y embarazo

  • Fecundación in vitro con diagnóstico genético preimplantacional para enfermedades monogénicas (PGT-M): Una vez identificada la variante exacta en el progenitor afectado mediante secuenciación en sangre, la biopsia de trofoectodermo en día 5/6 permite transferir únicamente embriones sin la variante (>98%–99% de precisión diagnóstica).
  • Diagnóstico prenatal invasivo: Biopsia de vellosidades coriales (semanas 11–13) o amniocentesis (semanas 15–20) para detectar la mutación familiar conocida.
  • Cuidados maternos durante el embarazo en NF1: Control riguroso de tensión arterial (descartar feocromocitoma antes del tercer trimestre si existe hipertensión) y valoración espinal lumbar previa si se prevé analgesia epidural y existen neurofibromas lumbares conocidos.

Preguntas clínicas frecuentes

Si ninguno de los padres tiene signos de NF1, ¿qué probabilidad hay de tener otro hijo con NF1?

Cuando la variante del niño es espontánea (de novo) y ambos progenitores tienen exploración oftalmológica/cutánea normal y prueba genética negativa, el riesgo en un siguiente embarazo es solo del 1% al 2% por posible mosaicismo germinal.

¿Puede el estudio genético predecir cuán leve o compleja será la NF1?

En la mayoría de variantes truncantes la expresividad varía incluso dentro de una misma familia, pero variantes concretas como p.Met992del o p.Arg1809 (cuadro leve sin neurofibromas) o la microdeleción completa de 1,4 Mb sí aportan información pronóstica directa.

Guías de consenso y referencias primarias

  1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Criterios diagnósticos revisados para la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Legius: consenso internacional. Genetics in Medicine. 2021;23(8):1506–1513. PubMed 34012067.
  2. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Actualización de criterios diagnósticos y nomenclatura para la schwannomatosis relacionada con NF2 y schwannomatosis. Genetics in Medicine. 2022;24(9):1967–1977. PubMed 35674741.
  3. Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib en población pediátrica con neurofibromas plexiformes inoperables (ensayo SPRINT). New England Journal of Medicine. 2020;382(15):1430–1442. PubMed 32187457.
  4. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. Ensayo fase IIb ReNeu de mirdametinib en adultos y niños con neurofibroma plexiforme sintomático asociado a NF1. Journal of Clinical Oncology. 2025;43(7):758–769. PubMed 39514828.
  5. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Supervisión clínica pediátrica en neurofibromatosis tipo 1 (Academia Estadounidense de Pediatría). Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. PubMed 30988031.